Umweltsensibilität und Serotonin-Transporter-Genvarianz: von der Ratte zum Menschen

Hintergrundinformationen

Es wird angenommen, dass die Umweltsensibilität ihre Wurzeln in der Evolution hat. In der Tat ist es für die allgemeine Stabilität vieler Tierpopulationen, einschließlich menschlicher Populationen, von Bedeutung, dass es Individuen gibt, die mutig sind und wenig von der Umwelt beeinflusst werden, sowie Individuen, die vorsichtig sind und sehr sensibel auf die Umwelt reagieren. Eine solche evolutionäre Grundlage legt nahe, dass individuelle Unterschiede in der Umweltsensibilität eine starke biologische Grundlage haben.

Genetische Unterschiede in der Sensibilität

Eine beispielhafte Genvariante, die Umweltsensibilität verleiht, ist die mit dem Serotonintransporter verbundene polymorphe Region (5-HTTLPR), die einen Abschnitt auf der DNA beschreibt, den es entweder in einer kurzen oder einer langen Version gibt, die als allelische Varianten bezeichnet werden. Die kurze allelische Variante im Vergleich zur langen allelischen Variante dieser Promotor-Genvariante wird mit einer verringerten Expression des Serotonintransporters (5-HTT) und einer erhöhten Umweltsensibilität in Verbindung gebracht.

Diese Genvariante kommt beim Menschen und bei nicht-menschlichen Primaten vor, nicht aber bei anderen Tierarten. Aufgrund von Unterschieden in der Promotorregion des 5-HTT-Gens sind gentechnische Versuche, das 5-HTTLPR in anderen Tierarten zu induzieren, gescheitert. Dennoch kann es in Nagetieren durch 5-HTT-Knockout, also die Inaktivierung des 5-HTT-Gens, nachgebildet werden.

Obwohl ein Gen-Knockout keine exakte Kopie eines Promotor-Polymorphismus ist, gibt es auffällige Überschneidungen in den Verhaltenseffekten des Polymorphismus bei Menschen und nicht-menschlichen Primaten sowie des Gen-Knockouts bei Nagetieren.

So zeigen Menschen, nicht-menschliche Primaten und Serotonin-Transporter-Knockout-Mäuse und -Ratten alle eine erhöhte Vorsicht und Ängstlichkeit sowie eine erhöhte Reaktionsfähigkeit auf aversive und belohnende Umweltreize.

Beim Menschen können dies Bilder von traurigen und glücklichen Gesichtern sein, bei Tieren Stress (z. B. soziale Niederlagen) und Belohnung (z. B. Saccharose, Umweltanreicherung) [1, 2]. Dies deutet darauf hin, dass die Funktion des Serotonin-Transporters in hohem Maße konserviert ist und dass seine Auswirkungen auf das Verhalten durch ähnliche neuronale Mechanismen vermittelt werden (d. h., dass genetische Effekte das Verhalten durch spezifische neuronale Mechanismen beeinflussen). Dies wurde jedoch bislang nicht empirisch getestet.

Ziele der Studie

Ziel unserer Studie [2] war es, zu untersuchen, ob die Umweltsensibilität bei Menschen, die den Serotonin-Transporter-Promotor Polymorphismus tragen, und bei Ratten, denen der Serotonin-Transporter fehlt, durch ähnliche Neuroschaltkreise vermittelt wird.

Wie die Studie am Menschen durchgeführt wurde

Wir konzentrierten uns auf die Empfindlichkeit gegenüber einem negativen Reiz (Bedrohung), also eine Seite der Umweltsensibilität, da die Bedrohungssensibilität bei Menschen und Ratten gleichermaßen getestet werden kann. Wir testeten gesunde menschliche Freiwillige (N=104) in einem probabilistischen Paradigma zur Angstkonditionierung (d.h. ein Experiment, bei dem die Teilnehmer lernten, einen Reiz mit einer negativen Erfahrung zu verbinden), das in einem Gehirnscanner (MRI) durchgeführt und mit Herzfrequenzmessungen mit einem Oxymeter kombiniert wurde.

Die Versuchspersonen erhielten Elektroschocks durch einen Fingerzeig, während sie einfache Hinweise auf einem Bildschirm sahen. Einer der Hinweise sagte die Schocks mit einer Wahrscheinlichkeit von 30% voraus. Wir untersuchten speziell die physiologische und damit verbundene neuronale Reaktion auf Hinweise, die eine Bedrohung vorhersagen, wenn die Bedrohung (Elektroschock) selbst nicht vorhanden ist.

Schlüsselergebnisse

Wir fanden heraus, dass Personen, die die kurze 5-HTTLPR-Allelvariante tragen, als Reaktion auf eine Bedrohung eine erhöhte Angstbradykardie (eine Verringerung der Herzfrequenz) zeigten und dass dies durch eine erhöhte Konnektivität zwischen der Amygdala (die tief im Gehirn liegt und Emotionen “signalisiert”) und dem periaqueduktalen Grau (das im Hirnstamm liegt und autonome Reaktionen wie die Herzfrequenz steuert) vermittelt wurde.

Wie die Tierstudie durchgeführt wurde

Um festzustellen, ob 5-HTT-Knockout-Ratten ähnliche physiologische und neuronale Korrelate aufweisen würden, unterzogen wir 5-HTT-Knockout- und Kontrollratten einem Paradigma zur Angstkonditionierung und -löschung.

Während der Angstkonditionierung wurden Hörtöne mit Fußtritten verbunden. Während der Angstlöschung wurden die Töne ohne Fußschläge verabreicht, und das Verhalten und die physiologischen Reaktionen gemessen.

Schlüsselergebnisse

Wir beobachteten, dass 5-HTT-Knockout-Ratten vermehrt Freezing (keine Bewegung außer der Atmung) und Angst-Bradykardie zeigten, ähnlich wie bei menschlichen Trägern des kurzen 5-HTTLPR-Allels. Das Einfrieren könnte auf ein “Innehalten” zurückzuführen sein, wie es typischerweise bei vorsichtigen Menschen zu beobachten ist.

Um zu untersuchen, ob das Erstarren und die Angst-Bradykardie bei Ratten mit 5-HTT-Knockout auch durch eine veränderte Konnektivität zwischen der Amygdala und dem periaqueduktalen Grau vermittelt werden, führten wir ex vivo Immunostainings durch und konzentrierten uns dabei auf GABA-erge, Somatostatin-positive Neuronen in der Amygdala, von denen bekannt ist, dass sie in das periaqueduktale Grau projizieren.

Die Aktivität dieser Neuronen war beim 5-HTT-Knockout erhöht, und es wurde festgestellt, dass sie den Zusammenhang zwischen dem 5-HTT-Gen und dem Freezing signifikant beeinflussen [3].

Allgemeine Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt, dass das Verhalten und die physiologischen Ähnlichkeiten zwischen menschlichen Trägern des kurzen 5-HTTLPR-Allels und Nagetieren mit 5-HTT-Knockout ähnliche neuronale Korrelate aufweisen, was die Verwendung der Nagetiere zum weiteren Verständnis der neurobiologischen Grundlagen der Umweltsensibilität nahelegt.