Quanto è affidabile la ricerca sulla sensibilità genetica per l’applicazione in pratica?

Contesto teorico di riferimento

Le differenze di sensibilità hanno in parte una base genetica, con diversi studi che riportano che regioni specifiche di alcuni geni (i geni “candidati”) sono correlate alla sensibilità. Un esempio è la regione polimorfica collegata al trasportatore per la serotonina (5-HTTLPR), una variazione genetica trovata nel gene SLC6A4.

L’area 5-HTTLPR è tipicamente caratterizzata come una versione breve o lunga, definite come varianti alleliche. La variante allelica corta, rispetto alla variante allelica lunga, è stata associata ad una maggiore sensibilità ambientale, come ad esempio a una maggior risposta agli effetti positivi degli interventi psicologici.

Tuttavia, la ricerca che si concentra sui singoli geni candidati è stata criticata per quanto riguarda la sua affidabilità. Replicare queste ricerche è quindi fondamentale per determinare l’affidabilità degli studi che indagano la sensibilità genetica.

Studio di replica

La replica dei risultati di ricerca è il fondamento della scienza. Per essere sicuri che le scoperte di ricerca siano realmente tali, e non il risultato di qualche stranezza dei dati o di altri fattori involontari, non controllati, gli studi di ricerca pubblicati dovrebbero essere condotti più volte. Se gli stessi risultati vengono ottenuti di nuovo e, si spera, più e piú volte, allora possiamo ritenere che quei risultati originali siano affidabili.

Nel 2015, l’Open Science Collaboration [2] ha pubblicato uno studio in cui veniva descritto il tentativo di replicare 100 studi originali e, purtroppo, é stato riportato che meno della metà degli studi ha raggiunto i criteri per essere considerata una replica di successo, dando il via alla crisi della riproducibilitá, o della replica, in psicologia.

Forse in nessun’altra area della ricerca psicologica sono stati evidenziati tanti problemi come nella ricerca che utilizza misure genetiche (genotipi derivati dal DNA), e in particolare nella ricerca di interazione geni-ambiente (cGxE) basata su singoli geni candidati. Queste preoccupazioni si sono sviluppate in parallelo con la ricerca di intervento che ha sempre più incorporato il DNA per aiutare a capire perché gli interventi funzionano meglio per alcune persone rispetto ad altre. Dato che questa ricerca geneticamente informata ha implicazioni dirette per la programmazione degli interventi, la valutazione della sua affidabilità è fondamentale.

Obiettivo dello studio

Per affrontare i problemi di replicabilitá della ricerca di intervento che utilizza informazioni genetiche, io e i miei colleghi abbiamo condotto uno studio per replicare ed estendere uno dei primi studi di interazione geni-intervento [3], che aveva mostrato come l’efficacia di un intervento fosse stata influenzata dalle differenze genetiche degli adolescenti (cioè varianti genetiche brevi e lunghe) nel gene trasportatore della serotonina (5-HTTLPR).

Come è stato condotto lo studio

La replica che abbiamo condotto si è basata su un campione di dati genetici derivati dal progetto PROSPER, programma testato con evidenze di efficacia, e proposto a livello comunitario agli adolescenti negli Stati Uniti con fini di prevenzione. Il progetto PROSPER ha coinvolto 28 comunità rurali e piccole città in Iowa e Pennsylvania. 14 sono state assegnate in modo randomizzato, casuale, al gruppo di intervento e 14 al gruppo di controllo.

I dati sono stati raccolti sugli studenti quando avevano circa 11-12 anni e annualmente fino all’età di 17-18 anni. L’intervento, costituito da una componente lavoro in classe da una componente lavoro in famiglia, ha avuto luogo quando gli adolescenti avevano circa 11-13 anni. L’obiettivo dell’intervento era migliorare la capacitá di darsi obiettivi personali, di rispettare le norme sociali, promuovere il processo decisionale e la relazione nei contesti del gruppo dei pari. Informazioni dettagliate sul progetto PROSPER sono disponibili qui (http://helpingkidsprosper.org/).

Nel tentativo di replicare i risultati riportati da Brody e colleghi [3], abbiamo cercato di rimanere il più vicino possibile allo studio originale. Brody e colleghi hanno esaminato il cambiamento, a seguito dell’intervento, nell’iniziazione dei comportamento a rischio, incluso utilizzo di alcol e marijuana, e comportamento sessuale. Nel nostro studio abbiamo utilizzato misure simili a quelle del progetto PROSPER, ma non esattamente le stesse. Abbiamo creato una misura di iniziazione all’abuso di sostanze che quantificava l’insorgenza di intossicazione da alcol, uso di marijuana e abuso di farmaci.

Brody e colleghi [3] hanno trovato che: 1) gli adolescenti che hanno partecipato al programma di intervento (Strong African American Families; https://cfr.uga.edu/saaf-programs/saaf/) hanno mostrato minori condotte a rischio, 2) avere almeno una copia della variante genetica corta 5-HTTLPR era correlata a maggiori comportamenti a rischio, 3) gli adolescenti del gruppo di controllo con almeno una copia della variante genetica corta 5-HTTLPR hanno avuto il rischio più elevato di iniziazione di condotte rischiose rispetto agli adolescenti con la variante lunga 5-HTTLPR del gruppo di intervento e di controllo, nonché degli adolescenti con la variante 5-HTTLPR breve appartenenti al gruppo di intervento.

Principali risultati

Utilizzando la nostra misura per indagare l’iniziazione del rischio di abuso, e un modello analitico simile a quello originale, abbiamo individuato che 1) gli adolescenti del gruppo di intervento hanno mostrato una minore iniziazione all’abuso di sostanze, simile allo studio Brody [3], 2) non abbiamo trovato differenze basate sul genotipo 5-HTTLPR, diversamente da quanto ha individuato Brody., e 3) abbiamo trovato le stesse differenze di gruppo riportate da Brody e colleghi [3]: gli adolescenti portatori della variante breve 5-HTTLPR nel gruppo di controllo hanno mostrato il più alto uso di sostanze, ma altri adolescenti con la stessa variante genica hanno mostrato un’iniziazione considerevolmente più bassa per l’abuso di sostanze. Questo modello era coerente con un modello di vulnerabilità in cui gli adolescenti erano a più alto rischio di abuso di sostanze se avevano la variante corta del 5-HTTLPR, ma gli interventi forniti nel progetto PROSPER sono stati in grado di mitigare tale rischio.

Implicazioni

Sulla base dei risultati di questa e di altre ricerche, sono state avanzate argomentazioni a sostegno del fatto che risorse preziose potrebbero essere meglio impiegate se potessimo identificare gli adolescenti in grado di trarre maggior beneficio da questo o da quell’altro programma di intervento, e programmare quindi gli interventi per questi adolescenti e non per altri. Ci sono alcuni meriti in questa argomentazione. Ad esempio, potrebbe non avere senso fornire un intervento di scrittura progettato per i bambini con autismo a tutti i bambini in una scuola.

Tuttavia, quando si tratta di decidere chi ottiene quali risorse basandosi direttamente sui genotipi, le cose si fanno decisamente più precarie. Ad esempio, abbastanza rapidamente potrebbero insorgere questioni di discriminazione razziale. La ricerca sulla variante 5-HTTLPR è un caso prototipico in questo senso, dato che la variante genica corta è molto più frequente tra le popolazioni di antenati europei rispetto a quelle di ascendenza africana. Inoltre, i risultati riportati nello studio PROSPER sono stati il risultato di una programmazione di intervento universale, vale a dire tutti gli studenti di 11-13 anni in ogni comunità sono stati invitati a partecipare (e il 90% lo ha fatto durante la prima ondata del progetto).

Fornire risorse sotto forma di programmazione di intervento a un gruppo di adolescenti selezionati in base al loro genotipo e alla loro presunta sensibilità rischia di generare stigma o altri risultati imprevisti che potrebbero minare l’efficacia del programma e potenzialmente causare altri problemi. Infine, anche con prove di affidabilità, come dimostrato dai miei colleghi e da me, e anche considerando i più recenti progressi nel modo in cui i genotipi vengono studiati (ad esempio, i punteggi poligenici), la scienza non è neanche lontanamente vicina a dove dovrebbe essere per poter utilizzare tali risultati per selezionare e orinetare i programmi di intervento.