Sensibilità ambientale e varianza genica del trasportatore della serotonina: dai ratti agli esseri umani

Contesto teorico di riferimento

Si ritiene che la sensibilità ambientale abbia le sue radici nell’evoluzione. In effetti, è coerente con il concetto di stabilità complessiva di molte popolazioni animali, comprese le popolazioni umane, che vi siano individui che sono audaci e poco influenzati dall’ambiente, nonché individui cauti e altamente sensibili all’ambiente. Tale base evolutiva suggerisce che le differenze individuali nella sensibilità ambientale abbiano una solida base biologica.

Differenze genetiche nella sensibilità

Una variante genica esemplare che conferisce sensibilità ambientale è la regione polimorfica legata al trasportatore della serotonina (5-HTTLPR), che descrive una sezione del DNA che si presenta in una versione breve o lunga, indicata come varianti alleliche. La variante allelica corta, rispetto alla variante allelica lunga, è associata a una ridotta espressione del trasportatore della serotonina (5-HTT) e ad una maggiore sensibilità ambientale.

Questa variante genica si trova negli esseri umani e nei primati non umani, ma non in altre specie animali. A causa delle differenze di specie nella regione promotore del gene 5-HTT, i tentativi di ingegneria genetica di indurre il 5-HTTLPR in altre specie animali fallirono. Tuttavia, può essere modellato nei roditori attraverso il knockout 5-HTT, quindi con l’inattivazione del gene 5-HTT.

Un knockout genico non è una copia esatta di un polimorfismo promotore, ma vi è una sorprendente sovrapposizione tra gli effetti comportamentali del polimorfismo negli esseri umani e nei primati non umani e nel knockout genico nei roditori.

Così, gli esseri umani, primati non umani e topi con il knockout del trasportatore di serotonina sono risultati avere una maggiore cautela e ansia, e una maggiore responsività sia agli stimoli ambientali avversi sia a quelli gratificanti.

Nell’uomo queste stimolazioni ambientali possono essere immagini di volti tristi e felici, mentre per gli animali condizioni di stress generate dalla sconfitta, o gratificazioni per la ricompensa, come il saccarosoio [1, 2]. Ciò suggerisce che la funzione del trasportatore della serotonina sia altamente conservata e che i suoi effetti sul comportamento siano mediati attraverso meccanismi neurali simili (cioè, gli effetti genetici influenzano il comportamento attraverso specifici meccanismi neurali). Tuttavia, questo non è stato testato empiricamente.

Obiettivi dello studio

Lo scopo del nostro studio [2] era quello di esaminare se la sensibilità ambientale negli esseri umani portatori del polimorfismo promotore del trasportatore di serotonina e nei ratti privi del trasportatore di serotonina fosse mediata da neurocircuiti simili.

Come è stato condotto lo studio umano

Ci siamo concentrati sulla sensibilità a uno stimolo negativo (minaccia), abbiamo considerato cioè solo un lato della sensibilità ambientale, perché la sensibilità alle minacce può essere testata sia negli esseri umani che nei ratti. Abbiamo testato volontari umani sani (N.104) in un paradigma di condizionamento della paura (un esperimento in cui i partecipanti hanno imparato ad accoppiare uno stimolo con un’esperienza negativa), che è stato condotto in uno scanner cerebrale (MRI) e combinato con misurazioni della frequenza cardiaca utilizzando un ossimetro.

Gli esseri umani hanno ricevuto scosse elettriche su un dito, mentre guardavano semplici segnali presentati su uno schermo. Uno dei segnali prevedeva gli shock con una probabilità del 30%. Abbiamo determinato in modo specifico la risposta neurale fisiologica e associata ai segnali di previsione delle minacce in assenza della minaccia (shock elettrico) stessa.

Risultati principali

Abbiamo scoperto che in risposta alle minacce gli individui che trasportavano la variante allelica corta 5-HTTLPR mostravano una maggiore bradicardia (una riduzione della frequenza cardiaca in risposta alla paura) e che questo è stato mediato da una maggiore connettività tra l’amigdala (situata in profondità nel cervello e implicata nell’emotività) e la sostanza grigia periacqueduttale (situata nel mesencefalo e implicata nel mediare le risposte autonomiche come la frequenza cardiaca).

Come è stato condotto lo studio sugli animali

Per determinare se i ratti con knockout 5-HTT avessero simili correlazioni fisiologiche e neurali, abbiamo sottoposto i ratti con knockout e i controlli 5-HTT a un paradigma di condizionamento e estinzione della paura.

Durante il condizionamento della paura, dei toni acustici sono stati associati con piccole scosse sul piede dell’animale . Durante l’estinzione della paura i toni sono stati presentati senza footshock e sono state misurate le risposte comportamentali e fisiologiche.

Risultati principali

Abbiamo osservato che i ratti con knockout 5-HTT mostravano un aumento di freezing (nessun movimento tranne la respirazione) e bradicardia, come nei portatori degli alleli corti 5-HTTLPR tra gli esseri umani. Il freezing può riflettere l’approccio ‘pause-to-check’, “fermarsi per osservare”, come si osserva in genere negli individui prudenti e cauti.

Per studiare se il congelamento e la bradicardia nei ratti con knockout 5-HTT fossero mediati anche da una connettività alterata tra l’amigdala e il grigio periaqueductale, abbiamo condotto immunostaining in vivo, concentrandoci sui neuroni positivi della somatostatina GABAergic nell’amigdala noti per proiettare sul grigio periacqueduttale.

L’attività di questi neuroni è stata aumentata nel knockout 5-HTT e ha mediato in modo significativo l’associazione tra il gene 5-HTT e il freezing [3].

Conclusioni generali

Questo studio dimostra che le somiglianze comportamentali e fisiologiche tra i portatori di alleli corti 5-HTTLPR umani e i roditori con knockout 5-HTT hanno correlazioni neurali simili, suggerendo come l’uso dei roditori possa potenzialmente aiutare a comprendere ulteriormente la base neurobiologica della sensibilità ambientale.